以下文章來源于點(diǎn)石資本 DAS Capital ，作者介凡君

導(dǎo)語

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年中國肥胖人口為2.2億，預(yù)計(jì)到2025年中國肥胖人數(shù)將達(dá)到2.7億。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，2030年全球的肥胖和糖尿病患者將達(dá)到11.2億和6.43億，而中國成為世界上肥胖人數(shù)最多的國家。肥胖既作為一種獨(dú)立的疾病威脅著人體健康，同時(shí)也是2型糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、多囊卵巢綜合癥及心腦血管疾病等多種慢性疾病的潛在誘因。而兒童肥胖者在成年后發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更是體重正常者的24倍。

面對(duì)日趨龐大的超重及肥胖患者人群， 國內(nèi)上市的減重藥物只有作為OTC藥物的奧利司他一款。目前的治療手段仍存在療效性明顯不足的問題，隨著現(xiàn)代人減重意愿不斷提升，存在巨大的未被滿足臨床需求。 

2021年6月，由諾和諾德研發(fā)生產(chǎn)的用于減重的首款長效GLP-1RA（GLP-1受體激動(dòng)劑）司美格魯肽注射劑“Wegovy”獲得FDA批準(zhǔn)上市，卓越的減重效果受到了市場的追捧，目前幾乎全球斷貨。Wegovy每周使用一次，有望達(dá)到68周減重約15%的效果。相較2014年獲批的第一款GLP-1RA減重藥物利拉魯肽注射劑Saxenda的數(shù)據(jù)，減重效果實(shí)現(xiàn)了翻倍。此前，從未有減重藥物達(dá)到這一療效，甚至沒能突破10%的數(shù)據(jù)。 

2022年前三季度，即便在諾和諾德限制院外市場供貨且肥胖適應(yīng)癥還沒有獲批的情況下，司美格魯肽在中國地區(qū)的銷售額也已超過15億元人民幣，不少肥胖人士求一支而不得，儼然成了減肥神藥。憑借優(yōu)異的減重效果、較高的安全性及一周一次的良好依從性，司美格魯肽已成為較能滿足臨床需求的新一代減肥藥物，有望成為市場主流。GLP-1類藥物在中國肥胖及減重的銷售峰值預(yù)期將超過400億元，是名副其實(shí)的下一代重磅單品。 

GLP-1RA已經(jīng)成為生物醫(yī)藥行業(yè)當(dāng)下最熱門的賽道之一，GLP-1也成為繼PD-1之后，創(chuàng)新藥企爭相追逐的超級(jí)靶點(diǎn)。如何在這場競爭中占得先機(jī)、長線布局，介凡君特邀聚焦代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企，先為達(dá)生物的創(chuàng)始人潘海博士進(jìn)行分享。

一、“不是所有的GLP-1RA都能做減重”

迄今為止，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了5款藥物用于超重和肥胖，分別為奧利司他（Xenical，Alli）、芬特明托吡酯（Qsymia）、納曲酮安非他酮（Contrave）、利拉魯肽（Saxenda）和司美格魯肽（Wegovy）。其中利拉魯肽與司美格魯肽為GLP-1RA類似物，也是僅有兩種獲批減重適應(yīng)癥的GLP-1RA。

其實(shí)，GLP-1RA用于糖尿病的治療已有近20年的時(shí)間，雖然GLP-1RA能夠通過減緩胃排空減少饑餓的頻率，但對(duì)食物的渴望才是大多數(shù)人減重失敗的關(guān)鍵原因。其實(shí)，GLP-1也可以通過激活位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)里的GLP-1受體，抑制食欲，降低饑餓感，幫助患者管住嘴，從容面對(duì)美食的考驗(yàn)。在控制食欲，降低內(nèi)臟脂肪蓄積的基礎(chǔ)上，具備減重能力的GLP-1RA同樣可以抑制和減少脂肪合成，減輕炎癥，從而有可能拓展適應(yīng)癥至NASH和其他代謝性疾病。

由于天然GLP-1半衰期只有3-5分鐘，因此在藥物設(shè)計(jì)中，需要引入長效技術(shù)，其中主流的技術(shù)路線為：1. 以司美格魯肽為代表的脂肪酸修飾，2. 以度拉糖肽為代表的Fc融合蛋白修飾。但度拉糖肽在經(jīng)過Fc融合蛋白修飾后，分子量增加至60kD，導(dǎo)致度拉糖肽入腦特性減弱，在糖尿病患者人群中的減重水平只有不足5%，FDA至今并未批準(zhǔn)其減重適應(yīng)癥。

反觀采用脂肪酸修飾的利拉魯肽和司美格魯肽，分子量僅4kD左右，3mg利拉魯肽在56周治療后患者平均體重降低7.4%（對(duì)應(yīng)安慰劑組3.0%），2.4mg司美格魯肽在經(jīng)過68周治療后患者平均體重降低14.9%（對(duì)應(yīng)安慰劑組2.4%）。

禮來同樣意識(shí)到了GLP-1RA藥物在減重效果與脂肪酸修飾技術(shù)所展現(xiàn)的強(qiáng)烈相關(guān)性，因此在最新產(chǎn)品GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑Tirzepatide（替爾泊肽）的設(shè)計(jì)上摒棄了Fc融合蛋白修飾的方式，同樣采用了脂肪酸修飾的方式，在肥胖人群的3期臨床實(shí)驗(yàn)中，最高15mg劑量條件組患者經(jīng)過72周治療后體重降低22.5%（對(duì)應(yīng)安慰劑組2.4%）。

目前國內(nèi)GLP-1RA研發(fā)企業(yè)中，具有脂肪酸修飾技術(shù)自主研發(fā)能力的公司屈指可數(shù)，其中先為達(dá)生物所開發(fā)的XW003是國內(nèi)采用脂肪酸修飾路線臨床進(jìn)展最快的長效GLP-1RA，一周注射一次，是司美格魯肽國內(nèi)的直接對(duì)標(biāo)，目前已經(jīng)啟動(dòng)三期臨床研究。XW003基于潘海博士在分子設(shè)計(jì)和工藝制劑開發(fā)方面二十余年經(jīng)驗(yàn)積累，在司美格魯肽基礎(chǔ)上對(duì)脂肪酸的位置及氨基酸序列進(jìn)行了定向優(yōu)化，經(jīng)過多輪候選分子篩選后獲得。先為達(dá)深度探索了脂肪酸修飾對(duì)于GLP-1RA藥物在組織分布，半衰期、及生物利用度提升方面的功能。

二、“依從性和便利性是GLP-1RA藥物的核心競爭力”

其實(shí)，脂肪酸修飾的GLP-1多肽類似物還有一個(gè)優(yōu)勢(shì)，就是可以做口服劑型。從一日數(shù)次的短效注射，到每周一次的長效注射，再到口服多肽，GLP-1RA藥物總體的發(fā)展趨勢(shì)顯然在向著依從性更好、便利性更高的方向進(jìn)步。潘海博士說，“大量的市場研究顯示很多患者傾向選擇口服劑型，可以隨身攜帶，不必冷藏，十分便利?？梢源蟠鬁p輕患者，尤其是青少年肥胖人群對(duì)于疾病治療的抗拒，提高了依從性，是最容易被患者接受的入門級(jí)、消費(fèi)級(jí)產(chǎn)品。”

目前對(duì)于GLP-1RA口服藥物研發(fā)有兩條技術(shù)路線選擇，口服多肽和口服小分子。二者各有優(yōu)劣：口服多肽是在注射多肽藥物基礎(chǔ)上增加口服功能性輔料，API不變，因此其成藥性有保障，安全性高，但由于多肽藥物在消化道內(nèi)活性差，口服司美格魯肽生物利用度僅1%，對(duì)于API的浪費(fèi)嚴(yán)重；而對(duì)于口服小分子來說，因?yàn)镚LP-1與GLP-1受體結(jié)合位點(diǎn)口袋較深，無法通過小分子直接正構(gòu)激活，因此設(shè)計(jì)難度較高，經(jīng)過三四十年的不斷努力，最近大家才從輝瑞設(shè)計(jì)的第一代小分子變構(gòu)激動(dòng)劑Danuglipron（PF-06882961）的早期臨床數(shù)據(jù)中看到了曙光。就算這樣，Danuglipron還存在生物利用度低、半衰期短、hERG風(fēng)險(xiǎn)等問題。

因此兩條路線孰優(yōu)孰劣尚無定論，但從便利性上來說，小分子無疑更勝一籌，無需像口服多肽藥物一樣空腹給藥，也更加適合與多種藥物聯(lián)合給藥。

先為達(dá)是國內(nèi)唯一同時(shí)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)口服GLP-1多肽和變構(gòu)小分子GLP-1RA的公司。兩條口服管線均已進(jìn)入臨床階段，初步臨床結(jié)果顯示口服多肽的生物利用度較司美格魯肽約有3-5倍提升，口服小分子相比Danuglipron在半衰期和臨床前安全性方面均有大幅提升。

三、“如何評(píng)價(jià)目前比較火熱的雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)GLP-1RA類藥物？”

禮來GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Tirzepatide（替爾泊肽）今年6月公布了其肥胖適應(yīng)癥臨床三期試驗(yàn)SURMOUNT-1結(jié)果，10mg和15mg劑量組減重效果達(dá)到21.4%和22.5%，是藥物治療首次達(dá)到減重20%以上，一時(shí)間各種雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)藥物成為關(guān)注的焦點(diǎn)。

潘海博士向我們指出了幾個(gè)似乎被大家所忽視的問題：

1、“君臣佐使”

所謂多靶點(diǎn)藥物都是以GLP-1 為主靶點(diǎn)，其他靶點(diǎn)作為輔助來設(shè)計(jì)的，換句話說GLP-1 是“君”，其他靶點(diǎn)不管GIP 還是GCGR, 都是“臣”。如果GLP-1 部分不能起主要減重作用的話，多靶點(diǎn)藥物很難成藥。

2、療效是否來自于劑量增加？

我們發(fā)現(xiàn)在替爾泊肽5mg劑量組中，72周體重降低效果為16.0%，與安慰劑組相差13.6%，基本上與2.4mg司美格魯肽68周治療效果體重下降12.5%持平，雖然15mg替爾泊肽能夠降低22.5%的體重，但是提升3倍劑量，副作用也有所提升。中國肥胖人群的平均體重并不像歐美人那么高，是否值得選擇仍需評(píng)估。另外，諾和諾德也已經(jīng)啟動(dòng)司美格魯肽高劑量組（8mg和16mg）的臨床試驗(yàn)，來應(yīng)對(duì)替爾泊肽的挑戰(zhàn)。

3、藥物靶點(diǎn)之一GIP受體激活的作用機(jī)制究竟是什么？

不像GLP-1RA藥物機(jī)制清晰，GIP臨床上調(diào)節(jié)血糖和體重的原理尚無明確定論。除了GIP受體激動(dòng)劑正在作為減重藥物來研發(fā)，GIP受體拮抗劑同樣也作為減重藥物正在臨床研究過程中。

對(duì)于作用尚不完全明確的靶點(diǎn)，靶點(diǎn)的激活程度或許會(huì)成為影響藥效和安全性的關(guān)鍵因素。因此相比于雙靶點(diǎn)藥物，采用兩種激動(dòng)劑聯(lián)用的組合療法更有利于在臨床試驗(yàn)中摸索出最佳的藥物配比，從而確定最佳的復(fù)方制劑。諾和諾德GIP激動(dòng)劑和司美格魯肽聯(lián)合治療糖尿病合并肥胖患者的二期臨床正在進(jìn)展中，先為達(dá)在此類聯(lián)合療法中也有布局，有望在2023年年初進(jìn)入一期臨床研究。

4、GLP-1/GCGR 雙重激動(dòng)劑中GLP-1 和GCGR 的比例至關(guān)重要

此外，目前在研多靶點(diǎn)管線中，另一個(gè)常見的靶點(diǎn)是GCGR胰高血糖素受體，禮來、信達(dá)生物、默克、勃林格殷格翰、阿斯利康已進(jìn)入臨床階段。對(duì)于這些藥物來說各個(gè)受體的激活比例同樣非常重要。GCGR激動(dòng)劑機(jī)理相對(duì)明確，一方面可以提高血糖，同時(shí)可以提高基礎(chǔ)代謝率。一旦GCGR激動(dòng)劑效應(yīng)過高，很可能就掩蓋了GLP-1RA的降糖療效。另外GCGR受體激活會(huì)明顯增加心率，這對(duì)于本身心臟壓力較大的肥胖患者來說存在一定風(fēng)險(xiǎn)，相當(dāng)多的GLP-1/GCGR 雙重激動(dòng)劑折戟于早期臨床研究中。

四、“科學(xué)的體重管理強(qiáng)調(diào)多重獲益，并非體重下降越快越好”

潘海博士認(rèn)為，為了達(dá)到科學(xué)減重的目標(biāo)，平衡收益與風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)針對(duì)不同人群的臨床需求，采取差異化的減重方式。例如，在歐美人群中較常見的重度肥胖（BMI>35）的人群，需要迅速降低體重20-25%以上，更適合采取雙靶點(diǎn)或聯(lián)合療法，雖然伴隨在靶點(diǎn)安全性方面可能面臨一定風(fēng)險(xiǎn)，但體重迅速降低的臨床獲益也許更大。而輕中度肥胖（BMI>28）和超重伴隨并發(fā)癥的人群（BMI>24），在中國等亞洲地區(qū)較為多見，對(duì)于這類中等肥胖人群而言，減重10-15%左右完全可以達(dá)到其需求，可以采取相對(duì)安全且有效的療法進(jìn)行治療。同時(shí)針對(duì)初始體重不太高或者已經(jīng)成功減重但仍需維持療效的人群，可選擇口服的劑型，口服片劑更有利于患者在減重的后期進(jìn)行體重維持，依從性更佳。

或許減重并不是一個(gè)好的說法，體重管理才是科學(xué)的表述。究其本質(zhì)與所追求的目標(biāo)是身體得到多重獲益包括降低體脂，血糖、血壓等多個(gè)參數(shù)，從而降低心腦血管疾病發(fā)生率。而科學(xué)的體重管理才是創(chuàng)造健康生活的最佳方式。

在體重管理領(lǐng)域，先為達(dá)的管線療法布局完整，以GLP-1長效注射劑為切入點(diǎn)，開發(fā)口服劑型提高便利性，同時(shí)開發(fā)聯(lián)合療法，為不同減重需求的人群提供差異化的用藥選擇，是國內(nèi)聚焦體重管理創(chuàng)新藥物的研發(fā)企業(yè)。

目前先為達(dá)XW003長效注射管線已經(jīng)完成臨床2期研究，正在啟動(dòng)針對(duì)中國人群的糖尿病和肥胖癥的3期臨床研究；兩條口服管線XW004和XW014均已進(jìn)入臨床一期，預(yù)計(jì)2023年上半年獲得POC數(shù)據(jù)；聯(lián)合療法的開發(fā)已完成臨床前研究，即將申報(bào)IND。

關(guān)于先為達(dá)

先為達(dá)是一家處于臨床階段、專注于慢性代謝性疾病的創(chuàng)新藥公司，當(dāng)前聚焦在體重管理創(chuàng)新藥的開發(fā)，研發(fā)管線包括長效注射GLP-1多肽類似物XW003（臨床3期）、口服GLP-1多肽類似物XW004（臨床1期），口服小分子GLP-1RA XW014（臨床1期）以及以GLP-1為主的聯(lián)合療法。先為達(dá)開發(fā)了多項(xiàng)包括脂肪酸修飾和口服多肽在內(nèi)的專有技術(shù)，并依托以上核心技術(shù)平臺(tái)建立了一系列藥物研發(fā)管線。欲了解更多信息，請(qǐng)?jiān)L問：www.sciwindbio.com

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 關(guān)于潘海博士

先為達(dá)創(chuàng)始人潘海博士，國家級(jí)領(lǐng)軍人才。擁有豐富的創(chuàng)新藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，主持、參與多個(gè)重磅藥物的研究開發(fā)，獲得15項(xiàng)以上國內(nèi)外IND，兩個(gè)一類新藥上市證書，并承擔(dān)多項(xiàng)國家重大新藥創(chuàng)制科技專項(xiàng)課題研究。2017年成立杭州先為達(dá)生物科技有限公司，迄今成功融資超過13億人民幣，并將多個(gè)項(xiàng)目推到臨床階段，其中兩個(gè)進(jìn)入三期臨床。